本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升饰）为救爱女（朱亚娜饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？
陈芳彤,陈名豪,李慕宇,李艺
王子奇加奈那
李俊霆,姚筱筱,杨伊墨
孙晨竣,胡亦瑶,王星玮,乔靖雯,雷澍
林泽辉,汤加文,刘锡明,贾舒夷,胡博文,穆乐恩,曾希瑭,马淇雯,刘宴侨,赵夕汐,冯熙尧
吕昀峰,刘芮侨,赵启玥,张馨月,吴洛浛
王真儿,李媛,王泊文,刘林城,潘启言QiyanPan,金珈,李萌萌,于心灵,高名扬
刘诗诗,窦骁,郑业成,宣璐,徐娇,黄海冰,丁洁,许淇杰,白那日苏,斓曦,陈瑾,王志飞,张予曦,蒋恺,吕行,蒋雪鸣,秦焰
赵本山,唐鉴军,王小利,刘小光,宋晓峰
梅婷,陆毅,邬君梅,奚美娟,刘钧,吴倩,李晨,高露,颖儿,曹斐然,李嘉琦,董洁,沈月,林永健,孙宁,宋伊人,高至霆,姬他,刘亭作,李健,李殿尊,崔航,郭子凡,徐梦洁,郭虹,崔奕
